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進(jìn)軍實體瘤、緩解CRS,展望細(xì)胞免疫療法近期新動向

CAR-T挑戰(zhàn)實體瘤,Celyad臨床初期效果可觀

CAR-T治療血液瘤的前景普遍被人看好,但是在治療實體瘤上卻是一個難題。而90%的腫瘤都是實體瘤,用CAR-T治療實體瘤面對的技術(shù)難題不僅有靶點難找的問題,實體瘤相對于血液瘤特殊微環(huán)境,也給CAR-T治療實體瘤帶來了不少挑戰(zhàn)。

11月13日,Celyad公司宣布他們正在進(jìn)行的臨床Ⅰ期中,將CAR-T與化療結(jié)合,成功縮小了三名患有侵襲性結(jié)直腸癌的患者的腫瘤,其中一名患者直接進(jìn)入了緩解期,而18名患者的完整結(jié)果預(yù)計在2019年可以出來。

而在另一項臨床試驗中,未接受化療的11名患者中,4名實體瘤患者癥狀緩解下來。種種數(shù)據(jù)都證明,Celyad在實體瘤領(lǐng)域取得的進(jìn)展非常可觀。

Celyad是比利時一家專注CAR-T細(xì)胞療法的生物制藥公司,公司成立于2007年,已經(jīng)完成4輪融資,總金額6630萬歐元。該公司旨在開發(fā)治療癌癥的標(biāo)桿性技術(shù),覆蓋膀胱癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、急性骨髓性白血。ˋML)、多發(fā)性骨髓瘤7種癌癥,目前有3個正在開發(fā)的臨床項目CYAD-01、CAR-T NKp30和CAR-T B7H6。

Celyad部分研發(fā)管線

其中值得關(guān)注的是該公司的CYAD-01項目,這與傳統(tǒng)的CAR-T不同,CYAD-01療法中CAR包含的是完整的人類自然殺傷蛋白(NKG2D)受體,這種受體在正常細(xì)胞中含量很少,而當(dāng)細(xì)胞癌變時含量會大幅上升,因為自然殺傷蛋白靶向多種不同的癌癥類型,可以從多個方面攻擊實體瘤。

基于γδT細(xì)胞的新型CAR-T有望直擊實體瘤

傳統(tǒng)CAR-T療法基于的還是αβT細(xì)胞,這也是T細(xì)胞最常見的亞型,但是傳統(tǒng)CAR-T也存在一些副作用,讓療效不能發(fā)揮到極致。而在早在2015年,一種在T細(xì)胞中占比僅5%的γδT細(xì)胞特定亞型,被認(rèn)定是腫瘤中它的浸潤是患者預(yù)后良好的最佳預(yù)測指標(biāo)。相對于αβT細(xì)胞,γδT細(xì)胞是第一道免疫屏障,能夠直接定位和破壞由癌癥相關(guān)轉(zhuǎn)化所引起的“應(yīng)激”細(xì)胞,這是未修飾的αβT細(xì)胞所不具備的能力。

7月19日,吉利德科學(xué)旗下Kite公司與Gadeta生物技術(shù)公司達(dá)成合作,研發(fā)基于γδT細(xì)胞受體的CAR-T療法。這是一個全新的研究領(lǐng)域,也為CAR-T治療實體瘤帶來可能。

前文說到實體瘤不能如血液瘤一樣直接應(yīng)用CAR-T治療的其中一個原因在于實體瘤沒有好的靶點,而這種γδT細(xì)胞的另一個優(yōu)勢在于,它識別抗原不用依賴特定的靶標(biāo)(組織相容性復(fù)合體MHC),而可以獨立識別MHC,是一種現(xiàn)成的CAR-T候選細(xì)胞,這就為使用CAR-T細(xì)胞治療實體瘤開辟了新道路。

圖片來源:Gadeta官網(wǎng)視頻截圖

Gadeta是荷蘭一家開發(fā)癌癥創(chuàng)新免疫療法的生物公司,該公司基于γδT細(xì)胞受體(TEG)的創(chuàng)新CAR-T療法對血液瘤和實體瘤的治愈都有很大潛力。Gadeta成立于2015年,已完成兩輪融資,募集資金700萬歐元。

一種保護(hù)機(jī)體免受免疫系統(tǒng)攻擊的神奇CAR-T

前文提到的CAR-T技術(shù)都是為了增強(qiáng)T細(xì)胞在某一方面的功能,而TxCell應(yīng)用的CAR-T卻是為了保護(hù)靶點免受免疫系統(tǒng)攻擊。這種“不隨大流”的CAR-T細(xì)胞就是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞或CAR-Treg,在大多數(shù)用CAR-T治療癌癥的潮流下,TxCell開發(fā)CAR-T治療自身免疫性疾病。

TxCell是法國一家應(yīng)用細(xì)胞療法治療自身免疫性疾病的生物公司,可以說是市面上唯一一家將精力投放在CAR-Treg細(xì)胞的公司,擁有專有的CAR-Treg技術(shù)生產(chǎn)開發(fā),是一家具有特色且特立獨行的公司。該公司成立于2001年,融資5次,累計金額7170萬歐元。在今年7月23日,Sangamo Therapeutics以7200萬歐元收購了TxCell,利用其專有的CAR-T技術(shù)預(yù)防器官移植的免疫排斥和治療自身免疫疾病。

Tregs是人體內(nèi)天然存在的一類T細(xì)胞亞群,可以抑制殺傷性T細(xì)胞的活性,控制免疫應(yīng)答在一定正常范圍內(nèi),保持機(jī)體免疫調(diào)節(jié)的平衡。

TxCell將Treg與自身免疫疾病需要的CAR靶向結(jié)合,將這些修飾過的CAR-Treg細(xì)胞送到炎癥等疾病的病發(fā)區(qū),抑制特定組織中不需要的免疫反應(yīng),相對于傳統(tǒng)免疫抑制藥物的降低整個免疫系統(tǒng)活性,CAR-Treg治療自身免疫疾病是精準(zhǔn)且高效的。

TxCell部分研發(fā)管線

TxCell目前進(jìn)展最快的是產(chǎn)品TX200(靶向人類白細(xì)胞抗原A2,HLA-A2),預(yù)計在2019年完成在歐洲的臨床I/II試驗申請,對腎移植的患者進(jìn)行治療評估。

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