來自東京都立大學(xué)(Tokyo Metropolitan University)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的機(jī)制,通過這種機(jī)制,大腦中的tau蛋白團(tuán)塊會(huì)殺死腦細(xì)胞,從而導(dǎo)致阿爾茨海默病。

美國(guó)科學(xué)促進(jìn)會(huì)旗下《EurekAlert 》網(wǎng)站10月24日消息

一種叫做MARK4的酶的特殊突變改變了tau蛋白的性質(zhì),使其更容易聚集,也更不容易溶解。tau蛋白通常是細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)的重要組成部分。掌握這樣的機(jī)制可能會(huì)導(dǎo)致突破性的治療。

阿爾茨海默病是一種改變生活、使人衰弱的疾病,影響著全世界數(shù)千萬人。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization)的數(shù)據(jù),它是導(dǎo)致老年癡呆的最常見原因,如果不加以控制,世界范圍內(nèi)的數(shù)字預(yù)計(jì)將每20年翻一番。

阿爾茨海默病據(jù)說是由腦細(xì)胞中一種叫做tau蛋白的纏結(jié)團(tuán)塊堆積而引起的。這些黏性聚集物導(dǎo)致神經(jīng)元死亡,導(dǎo)致記憶和運(yùn)動(dòng)功能受損。目前尚不清楚tau蛋白如何以及為什么在阿爾茨海默病患者的腦細(xì)胞中積聚。了解這種不必要的結(jié)塊背后的原因和機(jī)制,將為新的治療方法和預(yù)防疾病的方法開辟道路。

突變體MARK4產(chǎn)生了一種tau蛋白,這種蛋白很容易在腦細(xì)胞中積累,導(dǎo)致神經(jīng)元死亡

由東京都立大學(xué)副教授Kanae Ando領(lǐng)導(dǎo)的研究小組一直在探索微管親和調(diào)控激酶4(Microtubule Affinity Regulating Kinase 4,MARK4)酶在阿爾茨海默病中的作用。當(dāng)一切正常運(yùn)行時(shí),tau蛋白是細(xì)胞結(jié)構(gòu)或細(xì)胞骨架的重要組成部分。為了保持細(xì)胞骨架的臂狀結(jié)構(gòu)或微管不斷地生成和分解,MARK4實(shí)際上幫助tau蛋白從這個(gè)結(jié)構(gòu)的臂狀結(jié)構(gòu)中分離出來。

當(dāng)提供制造MARK4藍(lán)圖的基因發(fā)生突變時(shí),問題就開始了。之前的研究已經(jīng)將此與阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)增加聯(lián)系起來,但不知道為什么會(huì)這樣。該團(tuán)隊(duì)人為地將突變引入轉(zhuǎn)基因果蠅體內(nèi),使其也產(chǎn)生人類tau蛋白,并研究這些蛋白在體內(nèi)的變化。他們發(fā)現(xiàn),這種突變的MARK4改變了tau蛋白,形成了一種病理形式的tau蛋白。這種“壞的”tau蛋白不僅含有過多的化學(xué)基團(tuán),導(dǎo)致其錯(cuò)誤折疊,而且他們發(fā)現(xiàn)這種蛋白更容易聚合,并且不再在清洗液中溶解。這使得tau蛋白更容易形成導(dǎo)致神經(jīng)元退化的纏結(jié)團(tuán)塊。

MARK4還被發(fā)現(xiàn)可引起一系列其他疾病,這些疾病涉及到其他蛋白質(zhì)的聚集和積累。這就是為什么該團(tuán)隊(duì)對(duì)tau蛋白積累的洞察可能會(huì)為更廣泛的神經(jīng)退行性疾病帶來新的治療和預(yù)防措施。

研究于10月5日發(fā)表在《Journal of Biological Chemistry》(最新影響因子:4．106)上

參考文獻(xiàn)

Source:Tokyo Metropolitan University

Cause of Alzheimer's disease traced to mutation in common enzyme

Reference:

Oba T, Saito T, Asada A, Shimizu S, Iijima KM, Ando K． Microtubule Affinity Regulating Kinase 4 with an Alzheimer's disease-related mutation promotes tau accumulation and exacerbates neurodegeneration． J Biol Chem． 2020 Oct 5:jbc．RA120．014420． doi: 10．1074/jbc．RA120．014420． Epub ahead of print． PMID: 33020179．

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